Caractéristiques de l'érythropoïétine (EPO), production, fonctions

La érythropoïétine, hémopoïétine ou EPO Il s'agit d'une glycoprotéine avec des fonctions hormonales (cytoquine) en charge de la prolifération, de la différenciation et du contrôle de survie des cellules anciens des érythrocytes ou des globules rouges dans la moelle osse.

Cette protéine est l'un des différents facteurs de croissance qui contrôlent les processus hématopoïétiques par lesquels elles sont formées, à partir d'un petit groupe de cellules souches pluripotentes, les cellules trouvées dans le sang: les érythrocytes et les globules blancs et les lymphocytes. C'est-à-dire des cellules myéloïdes et lymphoïdes.

Schéma représentant l'hémopoïèse, où le processus de formation d'érythrocytes ou d'érythropoïes est inclus, où l'érythropoïétine agit (Source: OpenStax College [CC par 3.0 (https: // CreativeCommons.Org / licences / par / 3.0)] via Wikimedia Commons)

Son importance réside dans l'importance fonctionnelle que les cellules ont qui aide à multiplier, se différencier et mûrir, car les érythrocytes sont responsables du transport d'oxygène des poumons vers les différents tissus corporels.

L'érythropoïétine a été le premier facteur de croissance qui a été cloné (en 1985), et actuellement son administration pour le traitement à l'anémie réussie produite par les défaillances rénales est approuvée par l'American Drug and Food Administration (FDA) (FDA).

L'idée que l'érythropoïèse est contrôlée par un facteur humoral (facteur soluble présent dans la circulation) a été proposé il y a plus de 100 ans animaux.

Cependant, ce n'est qu'en 1948 que Bonsidorff et Jalavist.

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Caractéristiques

L'érythropoïétine est une protéine de la famille des glycoprotéines. Il est stable au pH acide et a environ 34 kDa.

Il compte environ 193 acides aminés, qui comprennent une région N-terminale hydrophobe de 27 déchets, qui est éliminée par traitement co-traductionnel; Et un résidu d'arginine en position 166 qui est également perdu, donc la protéine en circulation a 165 acides aminés.

Dans sa structure, la formation de deux ponts de disulfure entre les déchets de cystéine présents dans les positions 7-161 et 29-33 peut être observée, qui sont liées à leur opération. Il s'agit de plus ou moins de 50% des hélices alpha, qui participent apparemment à la formation d'une région ou d'une partie globulaire.

Il contient 40% de glucides, représentés par trois chaînes d'oligosaccharides N-Units à différents résidus d'acide aspartique (ASP), et une chaîne O-insince à un résidu sérine (SER). Ces oligosaccharides sont principalement composés.

La région des glucides EPO rencontre plusieurs rôles:

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- Il est essentiel pour l'activité biologique.

- Il protège de la dégradation ou des dommages causés par les radicaux sans oxygène.

- Des chaînes d'oligosaccharides sont nécessaires pour la sécrétion de protéines matures.

Chez l'homme, le gène qui code pour cette protéine est situé au milieu du bras long du chromosome 7, dans la région Q11-Q22; Il est en une seule copie dans une région de 5.4KB et a cinq exons et quatre introns. Des études sur l'homologie indiquent que leur séquence partage 92% d'identité avec celle des autres primates et 80% avec celle de certains rongeurs.

Production

Dans le fœtus

Pendant le développement fœtal, l'érythropoïétine est produite principalement dans le foie, mais il a été déterminé que, au cours de cette même étape, le gène qui code pour cette hormone s'exprime également dans la région moyenne des néphrons rénaux.

Dans l'adulte

Après la naissance, dans ce que tous les stades postnatals pourraient être pris en compte, l'hormone est produite essentiellement dans les reins. Plus précisément, par les cellules du cortex et la surface des corpuscules rénaux.

Le foie participe également à la production d'érythropoïétine aux stades postnatals, où plus ou moins 20% du total de l'EPO en circulation est excrété.

D'autres organes "rénaux supplémentaires" où la production d'érythropoïétine a été détectée comprennent les cellules endothéliales périphériques, les cellules musculaires lisses vasculaires et les cellules productrices d'insuline.

Il est également connu que dans le système nerveux central, il existe certains centres de sécrétion d'EPO, y compris l'hippocampe, le cortex, les cellules endothéliales cérébrales et les astrocytes.

Règlement sur la production d'érythropoïétine

La production d'érythropoïétine n'est pas directement contrôlée par la quantité de globules rouges dans le sang, mais par l'approvisionnement en oxygène dans les tissus. Une carence en oxygène dans les tissus stimule la production d'EPO et de ses récepteurs dans le foie et les reins.

Cette activation de l'expression des gènes médiée par l'hypoxie est le produit de l'activation de la voie d'une famille de facteurs de transcription connus comme un facteur 1 inductible par l'hypoxie (HIF-1, de l'anglais Facteur 1 inductible par l'hypoxie).

L'hypoxie induit donc la formation de nombreux complexes de protéines qui remplissent différentes fonctions dans l'activation de l'expression de l'érythropoïétine, et qui sont directement ou indirectement rejoints à des facteurs qui traduisent le signal d'activation au promoteur du gène EPO, stimulant sa transcription.

D'autres facteurs stressants tels que l'hypoglycémie (faible concentration de glycémie), augmente du calcium intracellulaire ou la présence d'espèces réactives d'oxygène déclenche également la route HIF-1.

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Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de l'érythropoïétine est assez complexe et dépend principalement de sa capacité à stimuler différentes cascades de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire, qui sont liées, à leur tour, avec l'activation d'autres facteurs et hormones.

Dans le corps humain d'un adulte en bonne santé, il y a un équilibre entre la production et la destruction des globules rouges ou des érythrocytes, et l'EPO participe au maintien de cet équilibre par le remplacement des érythrocytes qui disparaissent.

Lorsque la quantité d'oxygène disponible dans les tissus est très faible, l'expression du gène de codage pour l'érythropoïétine augmente dans les reins et le foie. Le stimulus peut également se produire en raison de grandes altitudes, d'hémolyse, de conditions d'anémie sévère, d'hémorragies ou d'une exposition prolongée au monoxyde de carbone.

Ces conditions génèrent un état d'hypoxie, ce qui entraîne l'augmentation de la sécrétion de l'EPO, il existe un plus grand nombre de globules rouges et la fraction des réticulocytes en circulation, qui sont l'une des cellules progénitrices des érythrocytes, augmente également.

Sur qui l'EPO agit?

In erythropoiesis, the EPO mainly participates in the proliferation and differentiation of the progenitor cells committed in the lineage of the red blood cells (erythrocyte parents), but also activates the mitosis in the proeritroblasts and in the basophilic erythroblasts, and also accelerates the release of Réticulocytes de la moelle osseuse.

Le premier niveau auquel fonctionne la protéine réside dans la prévention de la mort cellulaire programmée (apoptose) des cellules précurseurs formées dans la moelle osseuse, qui réalise par interaction inhibitrice avec les facteurs impliqués dans ce processus.

Comment ça agit?

Les cellules qui répondent à l'érythropoïétine ont un récepteur spécifique pour celui-ci connu sous le nom d'érythropoïétine ou d'Epor. Une fois que la protéine forme un complexe avec son récepteur, le signal est transféré à l'intérieur de la cellule: vers le noyau.

La première étape pour le transfert de signal est un changement de conformation qui se produit après l'union de la protéine avec son récepteur, qui est, en même temps, avec d'autres molécules de réception qui sont activées. Parmi eux, la Janus-Pirosina Kinase 2 (Jack-2).

Parmi certaines des routes activées en aval, après que Jack-2 ait médiatisé la phosphorylation des déchets de tyrosine du récepteur de l'époque, il y a la voie des cartes kinases et de la protéine Quinasa C, qui activent les facteurs de transcription qui augmentent l'expression de gènes spécifiques.

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Les fonctions

Comme de nombreux facteurs hormonaux dans les organismes, l'érythropoïétine n'est pas limitée à une seule fonction. Cela a été élucidé par de nombreuses enquêtes.

En plus d'agir comme un facteur de prolifération et de différenciation des érythrocytes, qui sont essentiels pour le transport du gaz à travers la circulation sanguine, l'érythropoïétine semble remplir certaines fonctions supplémentaires, pas nécessairement liées à la prolifération cellulaire et à la différenciation cellulaire.

En prévention des blessures

Des études ont suggéré que l'EPO empêche les lésions cellulaires et, bien que leurs mécanismes d'action ne soient pas connues exactement, on pense que les processus apoptotiques produits par une tension d'oxygène réduite ou absente peuvent empêcher, exciter la toxicité et l'exposition aux radicaux libres ou absents.

En apoptose

Sa participation à la prévention de l'apoptose a été étudiée par interaction avec des facteurs déterminants dans les cascades de signalisation: Janus-Marosina kinase 2 (JAK2), Caspasa 9, Caspasa 1 et Caspasa 3, Glycogène syntasa volc apoptotic proasases 1 (AAF-1) et le glycogène syntasa volc apoptotic proasases 1 (AAF-1) et le glycogène syntasa volc apoptotic proasases 1 (AAF-1) et le glycogène syntasa volc apoptotic proasases 1 (apaf-1) and autres.

Fonctions dans d'autres systèmes

Participer à l'inhibition de l'inflammation cellulaire en inhibant certaines cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine 6 (IL-6), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et la protéine chimique -ative des monocytes 1.

Dans le système vasculaire, il a été démontré qu'il collabore à la maintenance de son intégrité et à la formation de nouveaux capillaires à partir de navires existants dans les zones sans système vasculaire (angiogenèse). De plus, il empêche la perméabilité de la barrière hématoencale pendant les blessures.

On pense que stimule la néovascularisation postnatale en augmentant la mobilisation des cellules progénitrices de la moelle osseuse au reste du corps.

Il a un rôle important dans le développement de cellules neuronales progénitrices grâce à l'activation du facteur nucléaire KB, qui favorise la production de cellules souches nerveuses.

Agissant de concert avec d'autres cytokines, l'EPO a une fonction «modulante» dans le contrôle des voies de prolifération et de différenciation des mégacariocytes et des granulocytes-monocytes.

Les références

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