Structure des prostaglandines, synthèse, fonctions, inhibiteurs

Le prostaglandines Ce sont des substances similaires aux hormones de production et à l'action locale, d'une durée de vie extrêmement courte, composée d'acides gras polyinsaturés et oxygénés, avec un large éventail d'effets de puissance puissants. Ils sont produits par la plupart des eucaryotes, et presque tous les organes et les types de cellules.

Les prostaglandines (abrégé PG) doivent leur nom auquel ils ont d'abord été isolés de la prostate de mouton. Ils sont membres d'une famille d'acides gras essentiels appelés eicosanoïdes, faisant allusion à leur caractéristique d'avoir 20 carbones (la racine grecque "eikosi", utilisée pour former ce terme, signifie vingt).

Source: Calvero. [Domaine public]

Malgré leur multifonctionnalité, toutes les prostaglandines ont la même structure moléculaire de base. Ils sont dérivés de l'acide arachidonique, qui dérive à son tour des phospholipides des membranes cellulaires.

En cas de besoin, ils sont libérés, utilisés et dégradés en composés inactifs, le tout sans migrer des tissus où ils sont synthétisés.

Les prostaglandines diffèrent des hormones en: 1) à ne pas produire par des glandes spécialisées; et 2) ne pas être stocké et ne pas être transporté loin de votre site de synthèse. Ce dernier fait est dû au fait qu'ils se dégradent en quelques secondes. Cependant, parfois ils sont appelés autocoïdes ou hormones tissulaires.

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Histoire

En 1930, R. Kurzrok et C. C. Lieb a dit que l'endomètre utérin humain s'est contracté et s'est détendu rythmiquement lorsqu'il est exposé au sperme. En 1935, u. S. Von Euler a déclaré que ce type de contraction était dû à l'action d'un type de lipide insaturé jusque-là inconnu, qu'il a appelé la prostaglandine.

En 1957, s. Bergström et J. Sjövall a d'abord fait référence à la synthèse de l'acide arachidonique et à l'isolation dans sa forme cristalline d'une prostagandine (PGF_2α). En 1960, ces auteurs auraient purifié une deuxième prostaglandine (PGE₂).

Entre 1962 et 1966, les équipes S. Bergström (en collaboration avec b. Samuelssson) et D. POUR. Van Dorp a dit qu'il avait atteint la synthèse de PGE₂ de l'acide araquidonique et a élucider les structures cristallines du PGF_2α Et le pge₂.

Ces découvertes ont permis la synthèse des prostaglandines en quantité suffisante pour mener des études pharmacologiques. En 1971, J. R. Vane a déclaré que l'aspirine et les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibent la synthèse des prostaglandines.

Pour ses recherches sur les prostaglandines, s. von Euler en 1970 et s. Bergström, b. Samuelsson et R. Vane En 1982, ils ont reçu le prix Nobel de médecine et de physiologie.

Structure

Les prostaglandines sont dérivées d'un lipide hypothétique, appelé acide prosanoïque, avec 20 atomes de carbone, dont ceux numérotés de 8 à 12 forment un cycle cyclopentano, et ceux numérotés de 1 à 7, et de 12 à 20, ils forment deux chaînes parallèles ( appelé r1 et r2) qui commencent de cette bague.

Il y a 16 prostaglandines ou plus, principalement désignées avec l'acronyme PG, à laquelle une troisième lettre (A-I) est ajoutée qui désigne les substituants de l'anneau Cyclopentano, et un indice composé d'un nombre qui désigne la quantité de doubles liens dans R1 et R2, et parfois aussi pour un symbole, qui désigne d'autres détails structurels.

Les substituts à cycles cycopentano peuvent être, par exemple: a = cétones α,β-insaturé (PGA); E = β-Hydroxicotes (PGE); F = 1,3-dioles (PGF). Les PGA-PGI sont les principaux groupes de prostaglandines.

Dans le cas de PGF₂, L'acronyme indique qu'il s'agit d'une prostaglandine du groupe F avec deux doubles liaisons en R1 et R2. Dans le cas de PGF_α, α Indique que le groupe OH Carbon 9 est du même côté de l'anneau Cyclopentano que R1, tandis que dans PGF_β, β Indique le contraire.

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La synthèse

La synthèse de la prostaglandine augmente dans les stimuli de réponse qui perturbent les membranes cellulaires, telles que les irritants chimiques, les infections ou les traumatismes mécaniques. Les médiateurs inflammatoires, tels que les cytokines et le complément, déclenchent ce processus.

Hydrolyse de la phospholipase à₂ Fait les phospholipides de la membrane cellulaire se transformer en acide arachidonique, précurseur à la plupart des eicosanoïdes. Catalyse de la cyclooxygénase (enzymes Cox), également appelées synthèses de prostaglandine₂.

Les cellules humaines produisent deux isoformes de cyclooxygénase, COX-1 et COX-2. Ceux-ci partagent 60% d'homologie au niveau des acides aminés et sont similaires dans une structure à trois dimensions, mais elles sont codées par différents gènes de chromosomes.

COX-1 et COX-2 catalysent deux étapes de réaction: 1) formation de cyclisme et ajout de deux ou₂, Pour former PGG₂; 2) Conversion d'un groupe hydroperoxyde dans un groupe OH, pour former PGH₂. Par action d'autres enzymes, pgh₂ Il se transforme en autres prostaglandines.

Malgré la catalyse des mêmes étapes de réaction, les différences dans l'emplacement des cellules, l'expression, la régulation et les exigences du substrat entre COX-1 et COX-2 déterminent que chacun initie la synthèse de prostaglandines structurellement et fonctionnellement différentes.

Les fonctions

Étant donné que le spectre de ses modes d'action et d'effets physiologiques est très large, il est difficile d'élaborer une liste exhaustive et détaillée des fonctions de prostaglandine.

En général, ces fonctions peuvent être classées en fonction des deux enzymes Cox impliquées (récemment, l'existence d'une troisième enzyme Cox) a été soulevée.

COX-1 promotes the permanent synthesis of prostaglandins, necessary for daily body homeostasis, which modulate blood flow, contraction and relaxation of the muscles of digestive and respiratory systems, temperature, proliferation of gastric and intestinal mucosa, the Operation of platelets and antithrombogenesis.

Le COX-2 favorise la synthèse transitoire des prostaglandines, nécessaire pour des processus physiologiques éventuels ou pour la guérison des maladies ou des dommages traumatiques, qui modulent l'inflammation, la fièvre, la douleur, la guérison, l'adaptation au stress rénal, le dépôt de l'os trabéculaire, l'ovulation, le placent, le placent, Contractions et travail utérines.

Récepteurs

Pour remplir sa grande variété de fonctions, les prostaglandines doivent être liées aux récepteurs (protéines de surface auxquelles elles sont fixes) spécifiques aux cellules cibles. Le mode d'action des prostaglandines dépend peut-être moins de leur structure moléculaire que de ces récepteurs.

Il y a des récepteurs de la prostaglandine dans tous les tissus corporels. Bien que ces récepteurs aient des caractéristiques structurelles communes, elles montrent une spécificité des groupes de prostaglandines primaires.

Par exemple, PGE₂ se lie aux récepteurs DP, EP_1, EP₂, EP₃ et EP₄; PGI₂ se lie au récepteur IP; PGF_2α rejoint le récepteur FP; TXA₂ se lie au récepteur TP.

Les prostaglandines et ces récepteurs agissent en collaboration avec un groupe de molécules régulateurs appelées protéines G, capables d'envoyer des signaux à travers des membranes cellulaires, qui est appelée transduction.

Grâce à un mécanisme moléculaire complexe, les protéines G agissent comme des commutateurs qui peuvent être désactivés ou sur.

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Inflammation

Les quatre symptômes classiques de l'inflammation sont l'œdème, le fard à joues, la température élevée et la douleur. Inflammation Une réponse du système immunitaire aux traumatismes mécaniques, aux agents chimiques, aux brûlures, aux infections et aux diverses pathologies. C'est une adaptation qui permet normalement de guérir les tissus et de restaurer l'équilibre physiologique.

Une inflammation persistante peut être impliquée dans le développement de dommages tissulaires et organiques, l'arthrite, le cancer et les maladies auto-immunes, cardiovasculaires et neurodégénératives. Trois prostaglandines, en particulier PGE₂, PGI₂ et PGD₂, Ils ont un rôle fondamental dans le développement et la durée de l'inflammation.

Pge₂ C'est la prostaglandine la plus abondante et la plus diversifiée. Il est d'un grand intérêt car il est impliqué dans les quatre symptômes classiques de l'inflammation.

Provoquer une augmentation de l'œdème, du rougissement et de la température car la dilatation artérielle et la perméabilité vasculaire augmentent. Produit de la douleur car il agit directement sur le système nerveux.

PGI₂ C'est un puissant vasodilatateur d'une grande importance dans la régulation de l'homéostasie cardiaque. C'est la prostaglandine la plus abondante dans le liquide synovial des articulations arthritiques. DPI₂ Il est présent dans le système nerveux et dans les tissus périphériques. Les deux prostaglandines provoquent un œdème aigu et une douleur.

Inhibiteurs

L'acide acétylsalicylique (AAC), ou aspirine, était marchand à partir de 1899 par la société pharmaceutique allemande Bayer. En 1971, il a été déterminé que l'aspirine agit inhibant la synthèse des prostaglandines.

Forme AAC, par acétylation, une liaison covalente avec le site actif des enzymes du cycloxygénas (COX-1, COX-2). Cette réaction est irréversible et génère un complexe AAC-COX inactif. Dans ce cas, les cellules doivent produire de nouvelles molécules de Cox pour reprendre la production de prostaglandines.

L'inhibition de la production de prostaglandines réduit l'inflammation et la douleur causées par eux. Cependant, d'autres fonctions importantes sont également affectées.

Les prostaglandines modulent la régénération de la muqueuse gastrique qui protège l'estomac de ses propres acides et enzymes. La perte d'intégrité de cette muqueuse peut provoquer l'apparence des ulcères.

En plus de l'AAC, de nombreux autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) agissent inhibant la synthèse des prostaglandines par inactivation des enzymes Cox.

Plusieurs AINS (entre parenthèses certains de leurs noms commerciaux) sont utiles: l'acétaminophène ou le paracétamol (Tylenol^®), Diclofénac (voltaran^®), Etodolac (Lodine^®), Ibuprofène (Motrin^®), L'indométhacine^®), Ketoprofène (Orudis^®), Meloxicam (Movimex^®), Naproxen (Naprosyn^®), Piroxicam (Feldene^®).

Maladies connexes

Les troubles de la production et de l'action des prostaglandines sont impliqués dans des problèmes de reproduction, des processus inflammatoires, des maladies cardiovasculaires et un cancer.

Les prostaglandines sont très importantes dans: 1) la contraction du muscle lisse et de l'inflammation, qui affecte le cycle menstruel et le travail; 2) la réponse immunitaire, qui affecte la mise en œuvre de l'ovule et le maintien de la grossesse; 3) Le ton vasculaire, qui affecte la tension sanguine pendant la grossesse.

Parmi les problèmes de reproduction causés par les échecs dans la régulation des prostaglandines figurent la dysménorrhée, l'endométriose, la ménorragie, l'infertilité, l'avortement spontané et l'hypertension de la grossesse.

Les prostaglandines contrôlent les processus inflammatoires du corps et la contraction des bronches. Lorsque l'inflammation s'étend plus que la normale, la polyarthrite rhumatoïde, l'uvéite (inflammation des yeux) et diverses maladies allergiques, y compris l'asthme, peuvent se développer.

Les prostaglandines contrôlent l'homéostasie cardiovasculaire et l'activité des cellules vasculaires. Lorsque l'activité de la prostaglandine est défectueuse, infarctus, thrombose, thrombophilie, saignement anormal, athérosclérose et maladie vasculaire périphérique.

Peut vous servir: abondance relative

Les prostaglandines ont des effets immunosuppresseurs et peuvent activer des cancérogènes, favorisant le développement du cancer. La surexpression de l'enzyme COX-2 peut accélérer la progression tumorale.

Usage clinique

Les prostaglandines ont fait irruption dans la scène clinique de 1990. Ils sont fondamentaux pour le traitement du glaucome en raison de leur puissante capacité à réduire la pression intraoculaire.

Prostaciclina (PGF₂) est l'inhibiteur le plus puissant de l'agrégation plaquettaire. Ignorer les agrégations plaquettaires déjà présentes dans le système circulatoire. La prostaciclin est bénéfique dans le traitement des patients souffrant d'hypertension pulmonaire.

Le pge₁ Et pge₂ Les synthétiques sont utilisés pour induire le travail. Le pge₁ Il est également utilisé pour garder le canal artériel En cas d'enfants cardiaques congénitaux.

Le traitement avec des prostaglandines exogènes pourrait aider dans les cas où la production de prostaglandines endogènes est médiocre.

Exemples de prostaglandines

Pge₂ C'est la prostaglandine présente dans la plus grande variété de tissus, il a donc des fonctions très variées. Il intervient dans la réponse à la douleur, à la vasodilatation (protège contre l'ischémie) et à la bronchoconstriction, la protection gastrique (module la sécrétion d'acide et le flux sanguin de l'estomac), la production de mucus et de fièvre.

Dans l'endomètre, la concentration de PGE₂ Il augmente dans la phase de luth du cycle menstruel, atteignant son maximum pendant les menstruations, indiquant que cette prostaglandine a un rôle important dans la fertilité des femmes.

Le PGD₂ Il est présent dans le système nerveux central et dans les tissus périphériques. Il a une capacité homéostatique et inflammatoire. Intervient dans le contrôle du sommeil et la perception de la douleur. Il est impliqué dans la maladie d'Alzheimer et l'asthme.

PGF_2α Il est présent dans les muscles lisses des bronches, des vaisseaux sanguins et de l'utérus. Intervient dans la bronchoconstriction et le ton vasculaire. Cela peut provoquer des avortements.

Thromboxans A₂ et B₂ (TXA₂, Txb₂) Ce sont des prostaglandines présents dans les plaquettes. Prostaciclina (PGF₂) est une prostaglandine présente dans l'endothélium artériel.

TXA₂ et TXB₂ Ce sont des vasoconstricteurs qui favorisent l'agrégation plaquettaire. PGF₂ c'est tout le contraire. L'homéostasie du système circulatoire dépend de l'interaction entre ces prostaglandines.

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