Maladies mitochondriales Symptômes, causes, traitements

Le Maladies mitochondriales Ils sont un groupe de troubles très hétérogène qui résulte du dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale. Ils sont le résultat de mutations spontanées ou héréditaires, soit dans l'ADN mitochondrial, soit dans l'ADN nucléaire.

Ces mutations conduisent à des fonctions altérées des protéines d'ARN ou des molécules (acide ribonucléique) qui résident normalement dans les mitochondries. La chaîne respiratoire mitochondriale est composée de cinq complexes (I, II, III, IV et V) et de deux molécules qui agissent comme un lien de liaison; La coenzyme Q et le cytochrome c.

Mitochondries

Le large éventail d'altérations du métabolisme oxydatif mitochondrial, conditionne des images hétérogènes englobées sous la dénomination des maladies mitochondriales. Mais, pour mieux comprendre ce que ces troubles sont de savoir quelles sont les mitochondries.

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Relation de la maladie mitochondriale des mitocondries

Les mitochondries sont des organites cytoplasmiques impliqués dans la phosphorylation oxydative. Ils sont responsables de la création de plus de 90% de l'énergie nécessaire par l'organisme pour maintenir la vie et soutenir la croissance.

Lorsque les mitochondries échouent, de moins en moins d'énergie est générée dans la cellule causant des dommages cellulaires et même la mort de la cellule. Si ce processus est répété dans tout le corps, les systèmes complets commencent à échouer et la vie de la personne qui en souffre peut être gravement compromise.

La maladie affecte principalement les enfants, mais le début de la maladie chez l'adulte devient de plus en plus courant. 

Il est connu que chaque cellule humaine contient des milliers de copies d'ADN mitochondrial. À la naissance, ils sont généralement tous identiques, ce qu'on appelle l'homoplasmie. Au contraire, les individus souffrant de troubles mitochondriaux peuvent abriter un mélange d'ADN mitochondrial muté et sauvage à l'intérieur de chaque cellule, qui est appelé hétéroplasmie.

Alors que certains troubles mitochondriaux affectent un seul organe, de nombreux autres troubles mitochondriaux impliquent plusieurs systèmes d'organes et ont souvent des caractéristiques neurologiques et myopathiques. Les troubles mitochondriaux peuvent être présentés à tout âge.

Prévalence

Quant à la prévalence, les troubles mitochondriaux sont plus courants qu'on ne le croyait auparavant, au point d'être l'un des troubles métaboliques héréditaires les plus fréquents.

Sur la base des données disponibles, une estimation prudente de la prévalence des maladies mitochondriales est de 11,5 pour 100.000 habitants.

Maladies mitochondriales les plus fréquentes

Parce que les mitochondries remplissent tant de fonctions différentes dans différents tissus, il y a littéralement des centaines de maladies mitochondriales. Chaque trouble produit un spectre de symptômes et de signes qui peuvent être confus pour les patients et les médecins au début du diagnostic.

En raison de l'interaction complexe entre les centaines de gènes et les cellules qui doivent coopérer pour maintenir notre machinerie métabolique fonctionnant sans problèmes, il s'agit d'un sceau distinctif des maladies mitochondriales que les mutations d'ADN mitochondriales identiques peuvent produire des maladies non identiques.

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Ainsi, certains des syndromes et signes les plus fréquents de pathologie mitochondriale sont les suivants:

• Syndrome d'Alpers-Huttenlocher: Il se caractérise par l'hypotonie, les convulsions et l'insuffisance hépatique.
• Syndrome de neuropathie ataxique: Caractérisé par l'épilepsie, la dysarthrie et / ou la myopathie.
• Ophthalmoplejía externe chronique (CPEO): Guérir avec une ophtalmoplejía externe, une ptose bilatérale et une légère myopathie proximale.
• Syndrome de Kearns-Sayre (KSS): Ophthamoplejía externe progressif qui commence avant l'âge de 20 ans, rétinopathie pigmentaire, ataxie, myopathie, dysphagie, diabète sucré, hypoparathyroïdie, démence.
• Syndrome de Pearson: Anémie sidéroblastique dans l'enfance, pancithopénie, défaillance pancréatique exocrine, défauts tubulaires rénaux.
• Mycopathie et acidose lactique enfant: Hypotonie au cours de la première année de vie, de difficultés de nourriture et de respiration. La forme mortelle pourrait être associée à la cardiomyopathie et / ou au syndrome de Toni-Fanconi-Debre.
• Syndrome de Leigh: Signes de l'encéphalopathie du cervelet et du tronc cérébral des enfants, antécédents maternels de maladie neurologique ou de syndrome de Leight.
• Syndrome d'épuisement de l'ADN mitochondrial (MDS): Commencez pendant l'enfance et caractérisé par une faiblesse musculaire et / ou une insuffisance hépatique.
• Faiblesse neurogène avec l'ataxie et la rhinite pigmentaire (NARP): Neuropathie périphérique de l'adulte ou de l'après-midi commence dans l'enfance, l'ataxie, la rétinopathie pigmentaire.
• Encéphalyopathie mitochondriale avec acidose lactique et AVC (syndrome de Melas): Épisodes qui simulent un AVC avant l'âge de 40 ans, des convulsions et / ou de la démence et de l'acidose lactique.
• Myoclonie myoclonique épileptique avec ataxie sensorielle (Messa): Caractérisé par la myopathie, les convulsions et l'ataxie cérébelleuse.
• Épilepsie myoclonique avec des fibres rouges déchirées (Merrf): Myoclonie, crises, ataxie cérébelleuse, myopathie, démence, atrophie optique et spasticité.
• Encéphalopathie neurogastinale mitrocondriale (Mngie): Commencer avant l'âge.
• Neuropathie optique Hereditatia de Leber (LHON): Insuffisance visuelle subaiguë bilatérale. Âge moyen de départ à 24 ans. Plus de prévalence chez les femmes que chez les hommes avec un rapport 4: 1. Caractérisé par des syndromes de dystonie et de préexcitation cardiaque.

Symptômes

Les symptômes des maladies mitochondriales sont très variés et dépendent de l'endroit où se trouve les dommages, entre autres.

Certains troubles mitochondriaux affectent un seul organe, mais la plupart impliquent des systèmes multiples. Par conséquent, les symptômes généraux les plus fréquents de la maladie mitochondriale comprennent:

• Défaut de croissance
• Retard psychomoteur
• Ptose parpebrale
• Ophtalmoplejía externe
• Altérations oculaires
• Myopathie proximale
• Intolérance à l'exercice
• Hypotonie centrale ou périphérique
• Cardiomyopathie
• Surdité neurosensorielle,
• Atrophie optique
• Rétinopathie pygmentaire
• Diabète mellitus
• Problèmes gastro-intestinaux
• Syndrome de malabsorption
• Troubles endocriniens
• Troubles hématologiques

Les symptômes liés au système nerveux central fluctuent fréquemment et parmi eux sont:

• Encéphalopathie
• Crises
• Démence
• Migraine
• Épisodes similaires à
• Ataxie
• Spasticité

Causes

Les troubles mitochondriaux peuvent être causés par des défauts de l'ADN nucléaire ou de l'ADN mitochondrial. Les défauts génétiques nucléaires peuvent être hérités d'une manière récessive autosomique ou autosomique. Les défauts de l'ADN mitochondrial sont transmis par l'héritage maternel.

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Les suppressions de l'ADN mitochondrial se produisent généralement à partir de novo et provoquent donc la maladie dans un membre de la famille unique.

Le père d'une personne affectée n'est pas à risque d'avoir la variante pathogène de l'ADN mitochondrial, mais la mère d'une personne affectée, a généralement la variante pathogène mitochondriale et peut ou non présenter des symptômes.

 Diagnostic des maladies mitochondriales

Avec plus de 1000 gènes nucléaires qui codent pour les protéines mitochondriales, le diagnostic moléculaire peut être un défi.

Par conséquent, le diagnostic des maladies mitochondriales est basé sur des soupçons cliniques, suggérés par les données de l'anamnèse, l'examen physique et les résultats d'explorations complémentaires générales. Plus tard, des tests de dysfonction mitochondriale spécifiques sont effectués.

Les explorations généralement nécessaires dans le processus d'étude de la maladie comprennent:

• Examen de fond qui vous permet d'observer l'intérieur du globe oculaire pour diagnostiquer une maladie.
• Électroencéphaographie (EEG).
• Potentiels évoqués les potentiels visuels auditifs, somatosensoriels et potentiels.
• Électromyogramme (EMG).
• L'étude électronérographique ainsi que les tests de neuroimagerie tels que la TDM cérébrale et, en particulier, la résonance magnétique cérébrale (RM), étant une RM spectroscopique très utile.

Par exemple, il a été observé que les signes hyperinciaux bilatéraux dans les noyaux de base sont typiques du syndrome de Leight.

Des lésions de type d'infarctus dans les hémisphères cérébraux postérieures sont présentes dans le syndrome de Melas, tandis que les signes diffusement anormaux de la substance blanche du cerveau sont affichés dans le syndrome de Kearn-Sayre.

Les calcifications des ganglions de base sont courantes dans le syndrome de Melas et Kearn-Sayre.

Étude métabolique initiale

Une étude métabolique initiale est généralement effectuée, puis effectuer des tests de confirmation diagnostique tels que les études morphologiques et histoenzimatiques, la microscopie électronique, l'étude biochimique et l'étude génétique visant à démontrer des altérations de l'ADN mitochondrial et à l'avenir également de l'ADN nucléaire.

Étude génétique

Quant à l'étude génétique, il est constaté que chez certains individus, l'image clinique est caractéristique d'un trouble mitochondrial spécifique et le diagnostic peut être confirmé par l'identification d'une variante pathogène de l'ADN mitochondrial

D'un autre côté, chez la plupart des individus, ce n'est pas le cas, et une approche plus structurée est nécessaire, en étudiant les antécédents familiaux, l'analyse sanguine et / ou la concentration de lactate dans le liquide céphalorachidien aux études de neuroimagerie, l'évaluation cardiaque et la génétique moléculaire Tests.

Essais cliniques

Enfin, chez de nombreuses personnes dans lesquelles le test génétique moléculaire ne fournit pas trop d'informations ou ne peut pas confirmer un diagnostic, une variété d'essais cliniques différents peuvent être effectués, comme une biopsie musculaire pour la fonction de la chaîne respiratoire.

Traitement

Il n'y a pas de traitement curatif spécifique pour les maladies mitochondriales. Le traitement de la maladie mitochondriale est en grande partie soutenue, palliative et peut inclure le diagnostic précoce et le traitement du diabète sucré, la fréquence cardiaque, la correction de la ptose, le remplacement des lentilles intraoculaires pour les cataractes et la mise en œuvre cochléaire de la perte auditive neurosensorielle.

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Mesures générales

Parmi les mesures générales figurent:

1. Évitement des contraintes thermiques (fièvre ou basses températures)
2. Évitez un exercice physique intense. L'exercice aérobie peut cependant améliorer la capacité d'énergie musculaire.
3. Avitation des médicaments déprimants de la chaîne respiratoire mitochondriale (phénytoïne, barbiturats) ainsi que la synthèse de la synthèse des protéines mitochondriales (chloramphénicol, tétracyclines) ou le métabolisme de la carnitine (acide valproïque).

Mesures pharmacologiques

Entre les Mesures pharmacologiques ils se rencontrent:

• Coenzyme Q10 (Ubiquinona): Antioxydant puissant qui transfère les électrons des complexes I et II au cytochrome C.
• Idebenona: similaire à Coq10. Il traverse la barrière hématoencale et possède une puissance antioxydante.
• Vitamines: comme la riboflavine et le succinate de sodium. Le traitement à la vitamine K et C améliore la phosphorylation oxydative. Dans certaines altérations de la chaîne respiratoire mitochondriale, des observations isolées d'amélioration clinique ont été communiquées par l'administration de thiamine, de niacinamide et de riboflavine, car ils agissent comme des cofacteurs dans la chaîne de transport d'électrons des électrons mitochondriaux. L'acide lipoïque peut également être efficace en augmentant la synthèse cellulaire de l'ATP et en facilitant l'utilisation et l'oxydation du glucose.
• Corticostéroïdes et inhibiteurs de la monoaminéoxydase: ils peuvent être efficaces, car ils inhibent la peroxydation et qu'ils protègent les membranes.
• L-carnitine: améliore la faiblesse musculaire, la cardiomyopathie et l'occasion en encéphalopathie.
• L-Triptophane: Il peut occasionnellement exercer une amélioration de la myoclonie et de la ventilation chez certains patients atteints de Merrf.
• Dichloroacétate de sodium: inhibe la synthèse hépatique du glucose et stimule son utilisation par les tissus périphériques, améliorant le métabolisme oxydatif cérébral. Il doit être utilisé en association en thiamine.

Prévision

Les maladies mitochondriales constituent normalement des processus dégénératifs, bien que dans certains cas, ils puissent avoir une évolution stationnaire chronique, sous la forme de manifestations neurologiques récurrentes et même montrer une amélioration spontanée jusqu'à la récupération, comme c'est le cas avec le déficit bénin de COX bénigne.

Habituellement, les prévisions sont meilleures dans les formes myopathiques pures que dans l'encéphalopathe. La maladie chez les enfants est généralement plus agressive que chez les personnes dans lesquelles elle se manifeste déjà en tant qu'adultes.

Le traitement en général réalise plus qu'un ralentissement du processus naturel, à quelques exceptions parmi lesquelles sont des processus de carence primaire dans CoQ10 ou Carnitine.

Les références

1. Chinnery, P. F. (2014). Présentation des troubles mithochondriaux. Revues de gènes,
2. Harpe, j., Cruz-Martinez, un., Champs, et., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Prévalence et progression des maladies mithochondriales: une étude de 50 patients. Nerf musculaire, 28, 690-695.
3. Eirís, J., Gómez, C., Blanc, m. SOIT. & Castro, m. (2008). Maladies mitochondriales. Protocoles de diagnostic thérapeutique de l'AEP: Neurologie pédiatrique, 15, 105-112.