Domaine SH2

Quel est le domaine SH2?

Il Domaine SH2 (Homologie SRC 2) Il s'agit d'un domaine protéique hautement préservé dans l'évolution et présent dans plus de 100 protéines différentes, l'oncoprotéine SRC la plus remarquable, impliquée dans le processus de transduction du signal dans la cellule dans la cellule.

La fonction de domaine est l'union des séquences de tyrosines phosphorylées dans les protéines blanches; Cette union déclenche une série de signaux qui régulent l'expression des gènes. Ce domaine a également été trouvé dans l'enzyme tyrosine phosphatase.

Généralement, des domaines SH2 sont trouvés avec d'autres domaines qui ont été associés à des voies de transduction du signal. L'une des interactions les plus courantes est le lien avec le domaine SH2 et SH3, qui semble être impliqué dans la régulation de l'interaction avec les séquences riches en proline.

Les protéines peuvent contenir un seul domaine SH2 ou plus, comme c'est le cas avec la protéine GAP et la sous-unité p85 de phosphoosyxétol 3-CheV.

Le domaine SH2 a été largement étudié par l'industrie pharmaceutique afin de générer des médicaments pour lutter contre les maladies telles que le cancer, les allergies, les maladies auto-immunes, l'asthme, le sida, l'ostéoporose, entre autres.

Caractéristiques du domaine SH2

Le domaine SH2 se compose d'environ 100 acides aminés liés aux domaines catalytiques. L'exemple le plus évident sont les enzymes de la kinase tyrosine, qui sont responsables du catalyse du transfert d'un groupe phosphate de l'ATP aux déchets d'acides aminés et aux tyrosines.

De plus, des domaines SH2 ont été signalés dans des domaines non catalytiques tels que CRK, GRB2 / SEM5 et NCK.

Des domaines SH2 sont présents dans les Eucaryotes supérieurs et il a été suggéré qu'ils apparaissent également dans les levures. En ce qui concerne les bactéries, dans Escherichia coli Un module qui rappelle aux domaines SH2 a été signalé.

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La protéine SRC est la première tyrosine kinase nue, qui, lorsque Mutates, est probablement impliquée dans la régulation de l'activité kinase et également pour encourager les interactions de ces protéines avec d'autres composants à l'intérieur de la cellule.

Après la découverte de domaines dans la protéine SCR, le domaine SH2 a été identifié dans un nombre significatif de protéines très variées, qui comprennent les protéines de kinase tyrosine et les facteurs de transcription.

Structure

La structure du domaine SH2 a été révélée par l'utilisation de techniques telles que la diffraction des rayons x, la cristallographie et la RMN (résonance magnétique nucléaire), trouvant des modèles communs dans la structure secondaire des domaines SH2 étudiés.

Le domaine SH2 a cinq raisons très conservées. Un domaine générique se compose de centre β avec de petites parties adjacentes de feuilles d'antipaallala β, a flanqué deux hélices α.

Les résidus d'acides aminés d'un côté de la feuille et dans la région terminale αA sont impliqués dans la coordination de l'Union des peptides. Cependant, le reste des caractéristiques des protéines est assez variable entre les domaines étudiés.

Dans la partie du carbone terminal se trouve un résidu d'isoleucine en troisième position et forme une poche hydrophobe sur la surface du domaine SH2.

Une caractéristique importante est l'existence de deux régions, chacune avec une fonction particulière. La zone située entre le premier α et la feuille β est le site de reconnaissance de la phosphyrosine.

De même, la région entre la feuille β et l'hélice α du carbone terminal forment une région responsable de l'interaction avec les déchets du carbone terminal de la phosphothyrosine.

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Les fonctions

La fonction du domaine SH2 est la reconnaissance de l'état de phosphorylation dans le gaspillage de l'acide aminé de la tyrosine. Ce phénomène est crucial dans la transduction du signal, lorsqu'une molécule située à l'extérieur de la cellule est reconnue par un récepteur membranaire et traitée à l'intérieur.

La transduction du signal est un événement très important dans la régulation, dans laquelle la cellule réagit aux changements dans son environnement extracellulaire. Ce processus se produit grâce à la transduction de signaux externes contenus dans certains messagers moléculaires à travers sa membrane.

La phosphorylation de la tyrosine conduit à l'activation séquentielle des interactions protéine-protéine, ce qui entraîne le changement de l'expression des gènes ou l'altération de la réponse cellulaire.

Les protéines contenant des domaines SH2 sont impliquées dans des routes régulatrices liées à des processus cellulaires indispensables, tels que le arrière du cytosquelette, l'homéostasie, les réponses immunitaires et le développement.

Évolution

La présence du domaine SH2 a été signalée dans le corps primitif unicellulaire Monosiga brevicollis. On pense que ce domaine a évolué comme une unité de signalisation invariable avec l'apparition de la phosphorylation de la tyrosine.

On suppose que la disposition ancestrale du domaine a servi à diriger les kinases vers leurs substrats. Ainsi, avec l'augmentation de la complexité des organismes, les domaines SH2 ont acquis de nouvelles fonctions au cours de l'évolution, telles que la régulation tostale du domaine catalytique des kinases.

Implications cliniques

Lymphoprolifératif lié à x

Certains domaines SH2 mutés ont été identifiés comme causes de la maladie. Mutations SH2 dans la cause de la sève.

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La prolifération est générée car la mutation des domaines SH2 provoque des voies de signalisation entre les cellules B et T, ce qui entraîne des infections virales et la croissance incontrôlée des cellules B. Cette maladie a un taux de mortalité élevé.

Agammaglobulinémie liée au chromosome X

De même, les mutations puntales dans le domaine SH2 de la protéine kinase de Bruton sont la cause d'une condition appelée agammaglobulinémie.

Cette condition est liée au chromosome X, elle se caractérise par le manque de cellules B et une diminution énergique des concentrations d'immunoglobulines.

Syndrome de midi

Enfin, les mutations du terminal nion n du domaine SH2 dans la protéine pharosine pharosine 2 sont la cause du syndrome de midi.

Cette pathologie est principalement caractérisée par une maladie cardiaque, une faible stature en raison de la diminution de la vitesse de croissance et des anomalies du visage et du squelettique. De plus, la condition peut présenter un retard mental et psychomotor dans un quart des cas étudiés.