Types de cyclooxygénase, réaction, inhibiteurs

Le cyclooxygénases (COXS), également connue sous le nom de prostaglandine h synthase ou de prostaglandine endoperoxyde synthesas, sont des enzymes d'acide gras oxygénase qui appartiennent à la superfamille de la myéloperoxydase et trouvées chez tous les animaux vertébrés.

Les cycoxygénases sont des enzymes bifonctionnelles, car elles ont deux activités catalytiques différentes: une activité de cyclooxygénase et une autre peroxydase, ce qui leur permette de catalyser le Bis-oxygénation et réduction de l'acide arachidonique pour former la prostaglandine.

Réaction catallée par les enzymes de cycloxygénase (Source: Pancrat [CC BY-SA 3.0 (https: // CreativeCommons.Org / licences / by-sa / 3.0)] via Wikimedia Commons)

Ils n'ont pas été trouvés dans les plantes, les insectes ou dans les organismes unicellulaires, mais dans les cellules vertébrées, ces enzymes, vésicules, etc.

Les premières détections des produits synthétisées par les cyclooxygénases ont été réalisées dans des fluides séminaux, il a donc été initialement pensé que c'était des substances produites dans la prostate, c'est pourquoi elles étaient appelées "prostaglandines".

Today it is known that prostaglandins are synthesized in all the tissues of vertebrate animals and even in organisms that do not have prostate glands, and that the different isomers of these molecules have various functions in different physiological and pathological processes such as fever, sensitivity to the Sensibilité à la douleur ou aux algées, à l'inflammation, à la thrombose, à la mythogenèse, à la vasodilatation et à la vasoconstriction, ovulation. fonction rénale, etc.

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Gars

L'existence de deux types de cyclooxygénases entre animaux vertébrés a été signalée. Le premier à être découvert et purifié est connu sous le nom de COX-1 ou simplement Cox, et a d'abord été purifié en 1976 à partir des vésicules séminales des moutons et des vaches.

La deuxième cycloxigène découverte parmi les eucaryotes était COX-2, en 1991. À ce jour, il a été prouvé que tous les animaux vertébrés, y compris les poissons cartilagineux, les poissons osseux, les oiseaux et les mammifères, ont deux gènes qui codent pour les enzymes Cox.

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L'un d'eux, COX-1, code pour la cyclooxigénase 1, qui est constitutive, tandis que le gène COX-2 code pour la cyclooxygénase inductible.

Caractéristiques des deux gènes et de leurs produits enzymatiques

Les enzymes COX-1 et COX-2 sont assez similaires, ce qui est compris comme une similitude de 60 à 65% entre ses séquences d'acides aminés.

Les gènes COX-1 Les orthologues (gènes de différentes espèces qui ont la même origine) chez toutes les espèces d'animaux vertébrés produisent des protéines COX-1 qui partagent jusqu'à 95% de l'identité de leurs séquences d'acides aminés, ce qui est également vrai pour les orthologues des orthologues des orthologues COX-2, dont les produits partagent entre 70 et 90% d'identité.

Les Cnidarians et les Ascidias ont également deux gènes Barreur, Mais ceux-ci sont différents de ceux des autres animaux, donc certains auteurs émettent que ces gènes auraient pu émerger dans des événements de duplication indépendants du même ancêtre commun.

COX-1

La génération Barreur-1 pèse environ 22 kb et est constitutivement exprimé pour coder la protéine COX-1, qui a environ 600 déchets d'acides aminés avant d'être traités, car il a un peptide de signal hydrophobe après le retrait duquel paie une protéine d'environ 576 acides aminés aminés.

Cette protéine est principalement dans le réticulum endoplasmique et sa structure générale est sous la forme d'un homodimère, c'est-à-dire deux chaînes polypeptidiques identiques qui sont associées pour former la protéine active.

COX-2

La génération Barreur-2, en revanche, pèse environ 8 Ko et son expression est induite par les cytokines, les facteurs de croissance et d'autres substances. Cela code pour l'enzyme COX-2 qu'il a, y compris le peptide signal, 604 déchets d'acides aminés et 581 après le traitement.

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Cette enzyme est également homodimérique et se situe entre le réticulum endoplasmique et le nucléaire enveloppé.

Structure moléculaire de la cycloxygénase de type 2 (COX-2) (Source: Cytochrome C à l'anglais Wikipedia [CC BY-SA 3.0 (https: // CreativeCommons.Org / licences / by-sa / 3.0)] via Wikimedia Commons)

A partir del análisis de sus estructuras se ha determinado que las enzimas COX-1 y COX-2 poseen en su extremo N-terminal y en el sitio adyacente al péptido señal, un “módulo” único de factor de crecimiento epidérmico (EGF, del Anglais Facteur de croissance épidermique).

Dans ce module, il y a des liaisons ou des ponts disulfure extrêmement préservés, qui fonctionnent comme un «domaine de dimérisation» entre les deux polypeptides de chaque enzyme homodimère.

Les protéines ont également des hélices amphipatiques qui facilitent l'ancrage de l'une des couches membranaires. De plus, le domaine catalytique des deux a deux sites actifs, l'un avec l'activité de la cyclooxygénase et un autre avec une activité de peroxydase.

Les deux enzymes sont des protéines extrêmement préservées, étant parmi les différentes espèces, peu de différences significatives en ce qui concerne les mécanismes de dimérisation et d'union à la membrane, ainsi que certaines caractéristiques de leurs domaines catalytiques.

Les protéines Cox ont en outre des sites de glycosylation qui sont essentiels pour leur fonctionnement et qui sont absolument préservés.

Réaction

Les enzymes 1 et 2 de la cycloxygénase sont responsables de la catalyse des deux premières étapes de la biosynthèse de la prostaglandine, qui commencent par la conversion de l'acide arachidonique en précurseurs de prostaglandines appelés hydroperox-endoperoxyde pgg2.

Pour que ces enzymes exercent leurs fonctions, elles doivent d'abord être activées par un processus dépendant de leur activité de peroxydase. En d'autres termes, sa principale activité dépend de la réduction d'un substrat de peroxyde (médié par le site de peroxydase actif) afin que l'oxydation du fer associé au groupe HEMO qui sert de cofacteur se produit.

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L'oxydation du groupe hémo provoque la formation d'un radical de tyrosil dans le site actif cycloxygénase, qui active l'enzyme et favorise l'initiation de la réaction de cyclooxygénase. Cette réaction d'activation ne peut se produire qu'une seule fois, car le radical tyrosil est régénéré pendant la dernière réaction de l'itinéraire.

Inhibiteurs

Les cyclooxygénases sont impliquées dans la synthèse des prostaglandines, qui sont des hormones avec des fonctions dans la protection de la muqueuse intestinale, dans l'agrégation des plaquettes et dans la régulation de la fonction rénale, en plus de participer aux processus d'inflammation, de douleur et de fièvre et de fièvre.

Compte tenu du fait que ces enzymes sont essentielles à la production de ces hormones, en particulier celles qui ont à voir avec les processus inflammatoires, de nombreuses études pharmacologiques se sont concentrées sur l'inhibition des cyclooxygénases.

Structure moléculaire de la cycloxigénase 1 liée à l'ibuprofène (source: fvasconcellos 5 mai 2007 [domaine public] via Wikimedia Commons)

Ainsi, il a été démontré que le mécanisme d'action de nombreux médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens a à voir avec l'acétylation irréversible ou réversible (inhibiteur) de la cyclooxigénase du site actif dans ces enzymes.

Parmi ces médicaments figurent le piroxicam, l'ibuprofène, l'aspirine, le flurbiprofène, le diclofénac, le naproxène et d'autres.

Les références

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